2020-07-22 來源：研發客
2020年7月22日，聚焦于基因治療和細胞藥物研發的上海邦耀生物科技有限公司（簡稱“邦耀生物”）宣布，邦耀生物與中南大學湘雅醫院合作開展的“經γ珠蛋白重激活的自體造血干細胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性的臨床研究”的臨床試驗取得初步成效，這是亞洲首次通過基因編輯技術治療地中海貧血（簡稱“地貧”），也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術治療β0/β0型重度地貧的成功案例。
邦耀生物治療策略
該臨床研究從患者體內分離出造血干細胞（HSC），通過CRISPR/Cas9基因編輯技術，在HSC中特定基因位點進行基因編輯，再將經基因編輯的HSC進行自體移植，使得患者自身血紅蛋白水平達到正常范圍，徹底擺脫輸血依賴。
基于基因編輯技術治療地貧的策略 ?來源|邦耀生物官網
兩例接受治療的患者分別為7歲和8歲的男性兒童，均為輸血依賴型的重型β地貧患者（分別為β0/β0和β0/β+型），治療前的輸血頻率約為15~20天兩個單位的紅細胞。接受治療前患者進行了HSC的動員和單采，并由邦耀生物進行HSC的分離及基因編輯，然后回輸到患者體內。經基因編輯的HSC移植治療后，兩名患者均成功達到造血干細胞植入以及造血重建。
地貧患者治愈出院
移植后，兩名患者體內胎兒血紅蛋白（HbF）在移植后1個月開始出現顯著上升，隨訪60天時HbF水平分別上升至76g/L和97g/L。隨訪75天的數據顯示，兩名患者的總血紅蛋白分別達到了129g/L和115g/L，已擺脫輸血依賴。目前，兩名患者的治療后隨訪仍在進行中。
β-地中海貧血治療現狀
地中海貧血是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳病。根據《中國地中海貧血防治藍皮書(2015)》的數據，目前我國“地貧”基因攜帶者約3000萬人，涉及1億家庭人口，且中度至重癥地貧患者約30萬人且正以每年約10％的速度遞增。
β地中海貧血患者由于HBB基因的片段缺失或者突變，體內無法編碼β珠蛋白或者產生有缺陷的β珠蛋白，從而不能與α珠蛋白形成功能正常的四聚體（成人血紅蛋白，HbA）以攜帶氧氣，引起嚴重的貧血及相關合并癥。
據統計，每年約有6萬名嬰兒出生時患有嚴重的輸血依賴性β地中海貧血(TDT)，全球有超過20萬名患者。
目前，地貧的常規治療是規律輸血和充分除鐵治療。許多TDT患者由于潛在的疾病和鐵超負荷而經歷嚴重的并發癥和器官損傷。另外，傳統的終身輸血排鐵治療一生約需花費480萬元，是絕大多數家庭不可承受的沉重負擔。
若無價格高昂的頻繁輸血與除鐵治療，重型患兒多數于5歲內死亡。目前除了異基因造血干細胞移植外沒有其他治愈方法。
在人體胚胎期，血紅蛋白主要由γ珠蛋白（HBG基因編碼）與α珠蛋白形成四聚體（胎兒血紅蛋白，HbF）。出生后HBG表達被沉默，而HBB基因開始表達生成β珠蛋白，由其替代γ珠蛋白與α珠蛋白形成四聚體，即成體血紅蛋白HbA。
臨床研究發現，部分HBB基因缺陷的人群中沒有出現嚴重的β地中海貧血臨床表型，暗示重新激活地中海貧血患者的胎兒期HBG表達并獲得較高水平的HbF可使地貧患者癥狀緩解，甚至完全治愈。本臨床研究通過CRISPR/Cas9基因編輯技術，在HSC中特定基因組位點進行基因編輯，激活患者自身的HBG表達，從而大幅提高紅細胞內γ珠蛋白的含量，使得血紅蛋白水平達到正常范圍。
邦耀生物科學家吳宇軒博士表示：“基因編輯技術治療地貧屬于全球基因治療領域的前沿技術，目前僅有美國CRISPR Therapeutics公司于2020年報道過成功的案例，兩名β0/β+患者在接收治療后分別擺脫輸血依賴5和15個月。而邦耀生物此次治療的患者中有一位為β珠蛋白基因完全缺失的β0/β0型地貧，相比美國的臨床試驗，此次治療難度更大。攻克了β0/β0型地貧這一難關，也就意味著所有輸血依賴型地貧將可以通過此治療策略得到根治。”
2020年1月13日，藍鳥生物旗下的β-地貧基因療法Zynteglo在德國上市。Zynteglo是一款新型基因療法，該療法先從患者體內分離出造血干細胞，利用病毒載體將經過修飾、能行使正常功能的β球蛋白基因插入患者自身的造血干細胞，然后將其回輸回患者體內。
該療法并沒有引入基因編輯技術，而邦耀生物的β-地貧療法通過將CRISPR/Cas9基因編輯技術引入治療，激活患者自身的HBG表達，使得對于β-地貧的治療更精準，發揮更大的療效。并且，Zynteglo定價高達157.5萬歐元（約合1210萬人民幣），名副其實地成為了全球第二昂貴的藥物。相比Zynteglo，邦耀生物采用的治療方案，更為高效、便捷和安全，且成本極大降低，有望成為更惠及大眾的療法。
聚焦基因治療領域，不斷突破升級
以基因治療與細胞治療為代表的醫藥領域正面臨著前所未有的機遇，是未來十年在醫藥領域的重大突破方向。邦耀生物始終致力開發基因治療創新藥物，自成立之初就確立了“立足中國，布局全球，造福全球”的國際化戰略，以滿足中國及全球快速增長的醫療市場，為那些急需革命性基因療法的病人帶來佳音。邦耀在產品線選擇、技術平臺等方面均具有差異化競爭優勢，針對核心管線產品——基因治療β地貧，邦耀生物克服行業壁壘，既全面掌握基因編輯技術，又深入理解造血干細胞編輯策略，進而不斷優化工藝，使基因編輯造血干細胞在治療過程中的關鍵問題迎刃而解。
在先前的研究中，邦耀生物科學家團隊在基因編輯工具開發和基因治療地中海貧血領域，已經持續取得一系列突破性進展：利用基因編輯技術重新開啟胎兒期的γ珠蛋白的表達，代替有缺陷的β珠蛋白，很有可能成為治愈地貧患者的治療方案之一。
2019年3月25日，邦耀生物科學家、華東師范大學吳宇軒博士曾在Nature Medicine?發文，發現利用基因編輯技術靶向編輯BCL11A紅系增強子，會重新開啟γ珠蛋白表達，代替有缺陷的β珠蛋白，有望達到根治此類疾病的目的。
2020年1月8日，邦耀生物科學家、華東師范大學劉明耀教授及李大力教授團隊在Cell Research?發文，通過在造血干細胞中建立超高效的基因編輯技術體系，模擬在部分人群中天然存在的γ珠蛋白啟動子突變，可以重新激活胎兒血紅蛋白HbF。
2020年3月17日，邦耀生物科學家、華東師范大學吳宇軒博士取得又一突破，在Nature Medicine?發文證實通過新一代單堿基編輯技術有望徹底根治由β珠蛋白突變引發的系列遺傳疾病，有可能徹底根治此類疾病。
2020年5月11日，邦耀生物科學家、華東師范大學劉明耀教授及李大力教授團隊在Nature Cell Biology?發文，開發了一系列超高活性的新型胞嘧啶堿基編輯器（命名為：hyCBE），hyCBE擁有更高的編輯活性和更寬的編輯窗口，對于β血紅蛋白病的治療具有更大的優勢。
2020年6月1日，邦耀生物科學家、華東師范大學劉明耀教授及李大力教授團隊在Nature Biotechnology?發文，該研究開發出了一種新型雙功能堿基編輯器（命名為：A&C-BEmax），打破了現有堿基編輯器限制，開發源頭創新的新型雙功能堿基編輯器，為基礎研究和遺傳性疾病如β-地中海貧血的治療提供了新的平臺。
目前，邦耀生物與華東師范大學密切合作，已搭建了創新、高效的基因編輯平臺，正著力圍繞這幾項自主技術開展臨床轉化。
文章轉載自 研發客，原文鏈接：http://www.pharmadj.com/cms/detail.htm?item.id=3e73c02bcb5011ea8efdfa163e227c38
