2023-01-16 來源：生輝SciPhi
“萬能魔剪”CRISPR/Cas9 可直接精準靶向基因組 DNA 作為藥物靶點，重寫基因密碼，被視為遺傳疾病“改變游戲規則”的治療策略。目前，CRISPR/Cas9 等多種基因編輯工具已經在多種遺傳性疾病，特別是血液疾病中開展臨床研究，包括地中海貧血癥、鐮狀細胞貧血癥等。
其中地中海貧血癥（地貧）是一種嚴重的遺傳性血液病，也是一種常染色體隱性遺傳病。β 地中海貧血是一種常見的地貧亞型，主要由于 β-珠蛋白基因（HBB）缺陷導致 β 珠蛋白鏈合成不足引起。據統計，全球范圍內約 1.5% 的人口攜帶 HBB 基因突變。
身患此類疾病，患者會伴隨貧血癥狀，出現疲勞、虛弱、皮膚蒼白或泛黃、面部骨畸形等體征。重型地貧患者往往貧血嚴重，要依靠輸血和藥物清除鐵元素在多器官的沉積來維持生命。通常需要每 2-5 周輸血一次，并規律性服用祛鐵藥物。雖然已經有基因療法通過慢病毒在患者造血干細胞中導入正常的 HBB 基因用于臨床治療，但是慢病毒隨機整合的致瘤風險以及是否能終身有效還是令人擔憂。基因編輯技術的出現為一次性治愈地貧提供了更多可能性。
“與基因替代治療相比，基因編輯在底層技術上更進一步，如果能夠實現更精確高效的整合，治療優勢會更加明顯。近年來，基因編輯技術不斷優化改進，基因編輯治療也不斷成熟，并取得突破和進展。以地貧為例，預計未來 2 年將會有基于基因編輯技術的基因治療產品獲批上市，造?；颊?。”邦耀生物聯合創始人兼副總裁李大力博士說。
▲圖丨李大力博士（來源：受訪者提供）
李大力博士現在也是華東師范大學生命科學學院研究員、上海市基因編輯與細胞治療前沿科學基地的主任。他在湖南師范大學獲得遺傳學博士學位，博士期間曾作為訪問學者在美國德州農工大學進行聯合研究。他已主導開發了精度和活性更高的 hyCBE ，高精度幾乎無脫靶的 ABE9 和 Td-CBE 等多種單堿基編輯系統，并以單基因遺傳病為模型建立了多種基因編輯治療策略。
李大力于 2013 年聯合創辦了上海邦耀生物科技有限公司，該公司已經搭建了多個技術平臺，包括基因編輯技術創新平臺、造血干細胞平臺、非病毒定點整合 CAR-T 平臺、通用型細胞平臺以及增強型 T 細胞平臺。目前，邦耀生物已擁有 100 多項專利成果，有 5 個項目正在進行 IIT 試驗，2 個項目獲得了 IND 批件正在開展注冊臨床研究，多個項目處于 IND 申報階段。
“基因編輯或更有一次性治愈優勢”
鐮狀細胞貧血癥、血友病以及 β 地中海貧血癥等都是嚴重的遺傳性血液疾病，由于不同基因突變誘發。基因治療通過糾正突變基因改寫基因密碼，具有一次性治療遺傳性血液疾病的潛力。
遺傳性血液系統疾病也被視為“兵家必爭之地”，包括全球 CRISPR 三巨頭、劉如謙創辦的堿基編輯公司 Beam Therapeutics、Sangamo Therapeutics、藍鳥生物、BioMarin 等均已入局。
▲圖丨部分針對遺傳性血液病的基因療法和基因編輯療法，注：CSL Behring/Uniqure 共同開發的基因治療 Hemgenix 已于 2022 年 11 月獲 FDA 批準上市（來源：NBT）
產業界一次性治療的方式是基因治療過表達和基因編輯治療。其中，慢病毒、AAV 等基因替代治療發展更成熟，進展也更快，已有產品獲批；而“第二代”基因治療即基因編輯治療伴隨著 CRISPR/Cas9 技術的突破開啟了新篇章，相較于基因替代治療開發進展較慢，暫未產品獲批上市。
近期，基因替代治療在遺傳性血液系統疾病方面進展頻頻。今年 8 月，BioMarin 旗下基因治療由歐盟委員會批準附條件上市，用于治療重度 A 型血友病甲成人患者；今年 8 月，FDA 批準了首款用于治療輸血依賴型 β 地中海貧血的基因療法，即藍鳥生物旗下的 Zynteglo；今年 11 月，CSL Behring 公司的基因療法 Hemgenix 獲得 FDA 批準上市，用于治療 B 型血友病成人患者。
基于 CRISPR/Cas9 的基因編輯療法用于遺傳性血液系統疾病最快的進展是 CRISPR Therapeutics，該公司計劃在 2023 年第一季度末完成在研管線 exagamlogene autotemcel (exa-cel) 用于 β 地貧和鐮狀細胞貧血癥的滾動審查遞交工作。
（來源：Johns Hopkins Medicine）
李大力坦言，無論是基因替代，還是基因編輯，這兩種治療策略都已經在臨床研究中驗證了可行性，各有千秋。整體來看，基因過表達治療疾病的場景可能會更廣泛，但是存在免疫原性、被免疫細胞清除等問題；基因編輯則更靶向底層致病原因，如果基因編輯工具能夠實現更精確、高效，優勢會更加明顯，理論上風險會更小，更有望實現一次性治療、終身治愈。
“一次性治愈遺傳罕見病是我們長期以來的研發目標，隨著技術的成熟、臨床試驗的推進，我們相信這一目標能夠實現。不過，也還需要技術上進一步的優化和提升，也為日后攻克需整合大片段基因的遺傳疾病打下基礎?！?/span>
靶向重度地貧，計劃開啟全球化布局
根據官網的介紹，邦耀生物的造血干細胞平臺 ModiHSC? 主要通過基因編輯系統對患者的造血干細胞進行基因修飾，然后將經修飾的造血干細胞回輸到患者體內，通過自我更新和分化重建修飾細胞群體，從而治療血液系統疾病。
BRL-101 是基于 ModiHSC? 開發的一款基因編輯療法，主要通過 CRISPR/Cas9 編輯患者自身的血液干細胞來增加胎兒血紅蛋白（HbF）的表達，從而改善貧血癥狀。
“最初，我們通過兩種不同的策略切入地貧治療，對基因編輯重新激活胎兒血紅蛋白治療地貧進行了可行性研究。一種是靶向修飾增強子 BCL11A，另一種是胎兒血紅蛋白（HbF）啟動子編輯，充分驗證了不同位點對治療地貧的效果?！?/span>李大力說。
2020 年 7 月以來，該公司和中南大學湘雅醫院、第九二三醫院合作開展 BRL-101 項目的 IIT 臨床試驗，通過基因編輯治愈多名 β 地貧患者。根據官方的資料，湘雅醫院 2 例接受治療的 β0/β0 型重度地貧患者擺脫輸血依賴已超 2 年半，這是亞洲首次通過基因編輯技術治療地貧，也是全球首次通過 CRISPR 技術成功治療 β0/β0 型重度地貧。該項目的 IIT 試驗結果于 2022 年 8 月發表在 Nature Medicine。
（來源：Nature Medicine）
“通過 IIT 試驗，BRL-101 在臨床上驗證了安全性和有效性，這是 BRL-101 項目的一個非常重要的里程碑，也是國內基因編輯在臨床研究上的一個突破性進展。同時，也表明我們真正將在實驗室里面的成果轉化到病人治療上。此外，我們也建立了 GMP 的制造體系，具備規?；圃斓哪芰??！?/span>李大力說。
隨后，基于這些 IIT 試驗數據，邦耀生物拿到 BRL-101 項目的 IND 批件，并啟動了臨床 I/II 期研究。這是一項多中心、開放性的臨床研究，旨在評價單劑量靜脈輸注 BRL-101 治療輸血依賴型 β 地中海貧血的安全性和有效性。目前，BRL-101 自體造血干祖細胞注射液的多中心 I 期注冊臨床試驗正在開展中，并于近日完成首例受試者輸注。
李大力指出，下一步的重中之重是繼續開展 BRL-101 的臨床 I/II 期試驗，驗證產品的安全性和有效性。另一方面，也會考慮全球化布局，在一帶一路、地中海沿岸等國家申報相關產品的臨床批件。
已開發多種平臺型技術，加速推進產品管線
“CRISPR 技術是一項非常具有顛覆性的技術，我們開展了大量基礎研究，并探索了 CRISPR 技術用于修復遺傳疾病的潛力。從落地公司轉化來看，我們需要開發更‘現實’的產品，盡快推進臨床應用?！?/span>李大力說，2013 年他聯合創辦邦耀生物，該公司在短期從事基因打靶 CRO 服務后，轉型專注于開發針對罕見病和腫瘤的新型基因和細胞療法。
李大力告訴生輝，鋪陳基因和細胞治療管線首先要打好“地基”，底層技術研究做扎實。公司已經搭建了基因編輯技術創新平臺、造血干細胞平臺以及非病毒定點整合 CAR-T 技術平臺等。
▲圖丨技術平臺（來源：受訪者提供）
以基因編輯技術平臺為例，該公司開發出了基因編輯和堿基編輯工具，這些編輯技術并不只是簡單應用 CRISPR/Cas9，而是圍繞這一技術進行了很多優化和改良。包括降低腺嘌呤堿基編輯器（ABE）和胞嘧啶堿基編輯器（CBE）的脫靶效率，同時保持基因編輯活性、效率以及編輯的準確性。2022 年，邦耀生物已相繼在國際學術期刊 Nature Chemical Biology和Nature Biotechnology 上發表堿基編輯工具的最新研究成果。
“我們主要的策略是開發一些平臺型技術，在每個平臺上推出 1-2 個產品，驗證平臺技術的有效性和優勢。然后，在這些平臺技術上衍生產品，拓展現有產品的新適應癥、布局實體瘤同時也開發新的靶點。”李大力說。
除了基于造血干細胞平臺開發出了 BRL-101，該公司基于非病毒定點整合 CAR-T 平臺開發了另一明星產品 BRL-201，據悉，這是世界首個靶向 CD19非病毒 PD1 定點整合的 CAR-T 產品。該產品可在不使用病毒載體的情況下，通過一步制備獲得基因組定點整合的 CAR-T 細胞產品，具有成本低、制備時間短、工藝簡單、安全性和有效性高等優點。目前，BRL-201 已獲 IND 批件，另一通用型 CAR-T 產品已通過 IIT 試驗驗證了其安全性與有效性，正式進入 IND 申報階段。
“未來 3-5 年，邦耀生物的工作重點是打造升級技術平臺，做出真正安全有效的產品，并推進產品的臨床試驗以及為將來的商業化生產準備?！?/span>
轉載自Deep Tech旗下專注生命科學產業化的全鏈條內容和數據品牌“生輝”微信公眾號，文章鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/r2RVsJu3AXff4szqQUOoPQ
