2016-12-14
導語
整整一年過去了，回想去年的諾貝爾獎頒獎典禮場景還歷歷在目，因為在那天產生了中國內地首位“諾貝爾生理或醫學獎”獲得者屠呦呦！她憑借著中草藥單體——青蒿素拯救了全球數百萬瘧疾患者的生命。
正如她演講述說，青蒿素的發現是“傳統中醫藥給世界的禮物”。今天，豐富的中藥資源又給世界帶來了新的禮物，來自華東師范大學、上海市奉賢區中心醫院以及邦耀生物實驗室的研究人員合作發現：從中藥臭椿皮里提取的單體化合物臭椿酮（Ailanthone）具有顯著的抗癌效果。最新成果于12月14號在線發表在《Nature communications》上，題為“Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer” [1]。
華東師范大學生命科學學院院長、邦耀生物首席科學家、上海市調控生物學重點實驗室劉明耀教授及團隊成員易正芳教授、王昕副教授為該文共同通訊作者，華東師大2011級何云東博士為該文第一作者。
本研究是從中草藥小分子單體化合物庫篩選得到一個小分子化合物臭椿酮，并發現它在細胞水平（體外，in vitro）和動物水平（體內，in vivo）具有很好的抗前列腺癌的效果。（圖1）
圖1. 臭椿酮抑制腫瘤概覽圖
研究背景
前列腺癌是中老年高發惡性腫瘤，其發病率在全球在所有惡性腫瘤中位居第二，致死率位居第六[2]。在我國，隨著生活水平和節奏的改變，近年來前列腺癌的發病率不斷飆升，以每年10%的速度在增加[3]。臨床上，進展到晚期的前列腺癌患者表現出對激素療法和去勢療法的抵抗，預后極差，被稱為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）[4]?；A研究表明前列腺癌與雄激素受體（AR）密切相關，靶向 AR 信號通路的藥物是臨床上治療前列腺癌的有效手段。但在一段時間的治療后，多數病人腫瘤中的 AR 發生突變，能不依賴于配體雄激素而自發持續激活，從而表現出對傳統激素療法和去勢療法的抵抗[5]。FDA于2010和2011年分別批準了抑制雄激素產生的阿比特龍和雄激素受體抑制劑MDV3100用于CRPC的治療，但其臨床受益十分有限。尋求更有效的CRPC療法也因此變得更為重要和迫切[6-7]。
研究方法
該研究通過構建針對抑制“突變型AR (AR-vs)”和“野生型AR (AR-FL)”轉錄活性的熒光素酶報告基因篩選模型，以中草藥小分子單體化合物庫為藥物篩選源，得到了能同時促進AR-Vs和AR-FL降解的天然小分子化合物臭椿酮 （Ailanthone，AIL）。（圖2）
圖2. 藥物篩選模型
研究結果
研究發現AIL 對表達雄激素受體的前列腺癌細胞株具有更高的敏感性，不僅能高效抑制雄激素依賴性前列腺癌細胞的增殖，還能抑制AR突變的前列腺癌細胞的增殖。
動物模型實驗中，AIL不僅能有效抑制小鼠皮下腫瘤的生長，還在CRPC模型中，同樣高效地抑制了MDV3100治療無效的CRPC原位腫瘤生長及轉移，并部分緩解了并發癥的產生（如原位腫瘤導致小鼠腎臟的損傷）。（圖3）
圖3. 臭椿酮抑制去勢抵抗性前列腺腫瘤CRPC在原位的生長和轉移
機制上，研究者通過一系列的實驗證明AIL的抗腫瘤功效主要是通過直接結合p23，抑制AR與HSP90之間的相互作用，從而導致AR蛋白的泛素化降解，進而抑制相關下游基因的表達來實現的。藥代動力學的研究還表明AIL具有良好的成藥性。（圖4）
圖4.臭椿酮AIL治療去勢抵抗性前列腺癌作用機制圖
成果轉化
目前，該研究團隊目前已將臭椿酮及其前體和衍生物的抗腫瘤功能申請了包括中國、美國和加拿大在內的多國應用專利，和邦耀生物合作的產業化轉化工作也在有序進行中，靶向AR治療CRPC的藥物研發新項目也正在持續推進中。
展望
據論文共同通訊作者易正芳教授介紹，從全球藥品市場來看，前列腺癌藥物的市場價值在2014 年就已高達57億美元，相關市場分析機構預計到2019年這一數值將進一步增至87億美元。由于前列腺癌的發病年齡通常較晚，因而患者人群呈現出老齡化，而人口老齡化已然成為全球趨勢，并且同時還產生了像中國這樣快速增長的新興市場，這些都將推動市場的進一步增長。因此，針對前列腺癌的藥物開發，特別是臨床耐藥性或去勢抵抗性前列腺癌的藥物開發，不僅直接地有助于提高中老年男性前列腺癌患者的生存率，改善其生活質量，緩解人口老齡化不利影響，同時也具有重要經濟價值和巨大市場潛力[8-10]。
論文另一通訊作者劉明耀教授也表示： “AIL在藥效藥代上的優秀表現，CRPC有效治療藥物的缺乏，臨床治療上的迫切需求和潛在的巨大市場空間，都讓我們對將此科研成果經由產業化轉化最終服務廣大患者和造福人類充滿了信心和期待！這也是我們一直努力的目標和方向”。
參考文獻：
[1] Yundong H, Shihong P, Jinhua W, et al. Ailanthone targets p23 to overcome MDV3100 resistance in castration-resistant prostate cancer, 2016.[J]. Nature Communications, 2016, 7: 13122
[2] Siegel R, Miller K D, Jemal A, et al. Cancer statistics, 2016.[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(1): 7-30.
[3] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015.[J]. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 2016, 66(2): 115-132.
[4] Cookson M S, Lowrance W T, Murad M H, et al. Castration-resistant prostate cancer[J]. Journal of Urology, 2015, 193(2): 491-499.
[5] Parray A, Siddique H R, Langfald A, et al. A novel nuclear transporter for androgen receptor and AR-variant-7 in castration resistant prostate cancer: Ideal therapeutic target[J]. Cancer Research, 2015, 75(15 Supplement): 4678-4678.
[6] Korpal M, Korn J M, Gao X, et al. An F876L mutation in androgen receptor confers genetic and phenotypic resistance to MDV3100 (enzalutamide)[J]. Cancer discovery, 2013, 3(9): 1030-1043.
[7] Yadav K K. Discovery of Prostate Cancer Tumor Suppressors and Mediators of MDV3100 Resistance through in Vivo RNA Interference Screen[R]. SLOAN-KETTERING INST FOR CANCER RESEARCH NEW YORK, 2014.
[8] Simpson M A, Barycki J. Castration-Resistant Prostate Cancer: U.S. Patent Application 15/136,419[P]. 2016-4-22.
[9] PROSTATE CANCER–GLOBAL DRUG FORECAST AND MARKET ANALYSIS TO 2023, Market Research.com, http://www.marketresearch.com
[10] CRPC Therapeutics Market Report, Allied Market Research, https://www.alliedmarketresearch.com
