2023-08-30 來源：商圖藥訊
近日，聚焦于基因和細胞治療的上海邦耀生物科技有限公司（以下簡稱“邦耀生物”）基于其具有自主知識產權的通用型細胞平臺（TyUCell®）開發的新一代UCAR-T產品（BRL-301）正式獲批IND。BRL-301主要利用基因編輯技術改造異體免疫細胞，在療效、安全性與臨床可及性全面提升；尤其是對于自體免疫細胞功能缺陷、發病迅速的血液腫瘤患者，極大提高了細胞治療產品的可及性。另外，邦耀生物的非病毒定點整合CAR-T平臺（Quikin CART®）開發的治療復發/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的CAR-T細胞產品（BRL-201）也已獲批國內IND，進入注冊臨床階段。值得一提的是，其最新臨床進展數據也同時入選了兩大國際學術會議的口頭報告，BRL-201是世界首個靶向CD19非病毒PD1定點整合的CAR-T產品，具有成本低，制備周期短，產品安全有效等諸多優點，解決了現有CAR-T治療行業的諸多痛點和難點。
特此，IGC組委有幸在9月8日至9月9日北京第七屆免疫基因及細胞治療大會前邀請到邦耀生物創始人，董事長劉明耀教授，分享他在細胞免疫治療領域的最新進展與思考。
劉明耀教授現任上海邦耀生物科技有限公司創始人、董事長。劉教授致力于 G 蛋白偶聯受體（GPCR）在個體發育和重大疾病發生發展中的功能、機理及靶向藥物研發，同時在基因編輯和細胞治療的技術應用轉化中做出卓越研究。回國后作為首席科學家先后主持國家973和重大科學研究計劃，國家自然科學基金重點項目，國家重大新藥創制課題等。已在Science、Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、PNAS 等國際知名學術刊物上發表 SCI 論文400多篇，論文引用2萬8千多次，H-Index 85，連續多年被評為高被引學者，申請專利300多項，授權120余項。劉明耀教授于2007 年受聘回國加入華東師范大學，組建生命醫學研究所并任所長；2011 年，組建上海市調控生物學重點實驗室并任主任。2012到2020年任華東師范大學生命科學學院院長。2017年起擔任中國細胞生物學會腫瘤細胞分會會長，2020年起任教育部科技委員會委員。
IGC組委：通用型CAR-T一定程度上降低了CAR-T的用藥門檻，有利于普惠更多患者，但是通用型CAR-T常來源于異體，可能存在療效下降和免疫排斥等弊端，想請您談談您認為通用型CAR-T領域想要取得突破性進展，當前的挑戰主要在哪些方面？
劉明耀教授：相比自體CAR-T，通用型CAR-T在商業化上的優勢十分明顯，但面臨的挑戰也同樣不容小覷。首先作為藥物，通用型CAR-T的安全性必然是其第一屬性。雖然通過基因編輯已經可以有效降低通用型CAR-T的移植物抗宿主病風險，但是在治療過程中為了避免異體免疫排異所采取的各類免疫抑制方案依然會給患者帶來骨髓抑制、感染、副作用高等等風險，給臨床護理帶來了極大的挑戰。這也限制了通用型CAR-T的臨床可及性以及適應癥的拓展。此外，通用型CAR-T治療的持久性一直飽受詬病。如何能夠在不增加臨床風險的情況下，提高通用型CAR-T的有效性和持久性是目前面臨的最大挑戰。
IGC組委：7月27日，邦耀生物研發的“靶向CD19基因修飾的異體嵌合抗原受體T細胞注射液"（管線代號：BRL-301）的IND獲批，該項IND針對的適應癥為"急性淋巴細胞白血病"，請問您和團隊是如何實現該CAR-T產品的通用性的？其主要優勢是什么？
劉明耀教授：通用型CAR-T的開發一直是邦耀生物最重要的研發管線。但是我們并沒有因為開發的難度而盲目跟隨或者選擇一些“捷徑”，而是一直致力于打造一款真正滿足未來商業化需求的通用型CAR-T。
這些年來我們充分發揮在基因編輯技術上的優勢，與國內多家頂級臨床團隊合作，通過反復摸索，反復嘗試，歷經6年反復打磨，終于在邦耀生物TyUCell®關鍵技術平臺上開發出了BRL-301等一系列新一代通用型CAR-T細胞產品！
簡單來說，我們的應對策略是只從異體CAR-T細胞本身入手，充分考慮同種異體排異所面臨的各種機制。同時，利用基因編輯的策略有效降低異體細胞的抗原性，在患者體內實現有效的免疫逃逸。這樣就不需要對患者的免疫系統進行額外的抑制，從而實現通用型CAR-T在患者體內的持久有效的擴增和殺傷。
我認為，邦耀生物通用型CAR-T產品最主要的優勢就是無需對患者進行過度免疫抑制，從而提高了臨床治療中的安全性，同時基因的修飾也有效提高了通用型CAR-T對靶細胞的殺傷作用。這也是為什么我們在前期的IIT研究中，甚至可以看到明顯優于自體CAR-T擴增和殺傷的數據。
此外，邦耀生物通用型CAR-T產品的安全性也使其臨床適應癥得到了極大的拓展。在前期針對腫瘤和自身免疫性疾病的IIT研究中，邦耀生物的BRL-301體現出了令人矚目的安全性、有效性以及患者可及性，受到臨床PI的極大認可，目前正在將該產品拓展到腫瘤和多種不同自身免疫性疾病。
IGC組委：您和團隊曾進行國際首例非病毒定點整合CAR-T產品臨床研究，與以往CAR-T體外病毒轉染的制備方法不同，此類CAR-T可以實現更為精準的CAR序列插入以降低風險。請問非病毒定點整合的CAR-T當前的研發進展如何？距離臨床使用還存在怎樣的挑戰？
劉明耀教授：邦耀生物BRL-201在不使用病毒的情況下，能夠一步實現CAR元件在基因組（PD1位點）的定點整合和T細胞內源基因的調控干預。如此，可極大降低CAR-T細胞的生產成本、縮短制備時間，大幅提高CAR-T細胞治療的安全性和有效性，讓更多患者受益。
可以說，這項技術為非病毒定點整合CAR-T技術的安全高效及可行性提供了里程碑意義的概念驗證，也是全新一代CAR-T和PD1定點整合的聯合應用。
目前BRL-201產品的注冊臨床啟動會在今年3月份已成功召開，正在進行治療復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤安全性和有效性的I/II期臨床研究。目前盡管已有CAR-T產品獲批用于復發/難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療，可是總體療效依然有限。那么針對此適應癥，利用邦耀生物全新一代非病毒定點整合PD1-CAR-T技術可以解決傳統CAR-T療法在臨床應用上存在的一些問題，如：生產成本高、制備時間長、工藝復雜、存在潛在的安全隱患、臨床安全性和有效性有待提高等。
在早期開展的BRL-201治療復發/難治性非霍奇金淋巴瘤臨床試驗（IIT）中，21例患者接受治療后，未觀察到CAR-T治療相關的神經毒性和2級以上細胞因子風暴。這證明了BRL-201具有出色的臨床安全性，并且產品具有出色的臨床有效性。也是迄今為止全球CAR-T細胞治療難治復發淋巴瘤中高緩解率和低毒副反應的最好臨床結果，且患者長期獲益顯著高于現有同類病毒CAR-T產品。目前1期注冊臨床安全劑量探索正在進行中，希望通過我們后續的注冊臨床研究能加速該產品商業化，以造福廣大惡性腫瘤患者。
IGC組委：接下來十年被認為是CGT產業發展的黃金十年，例如在2022年醫藥投融資整體走低的情況下，CGT領域融資卻逆向走高，但是這種火熱也在一定程度上推動了CGT市場的飽和與內卷。想請您談談如果我國要在CGT領域中脫穎而出，從行業角度應該做出哪些努力？您認為中國未來的CGT發展趨勢會是怎樣的呢？
劉明耀教授：我想無論在任何時候，避免同質化競爭，實現突破性的技術優勢始終是保持企業活力的最有效手段。CGT行業的飛速發展給廣大生物醫藥企業帶來了無數的機遇，而近兩年醫藥投融資整體走低的市場行情也告訴我們，生物醫藥領域的健康發展是大勢所趨，打鐵還需自身硬。大浪淘沙，經過這幾年的行業洗禮，那些真正具有技術實力、未來商業化邏輯清晰的企業一定會走的更快，走的更好，也一定會更加受到資本方的青睞。
對于我國的CGT領域來說，無論是底層技術，還是理論創新，甚至是臨床轉化都已經達到了國際前沿的水平，比如傳奇生物的CAR-T產品西達基奧侖賽，已經成為國內創新藥成功走向全球化并取得國際領先地位的典范。然而真正限制我國CGT領域發展的是資本市場的謹慎和盲目。相比美國風險投資產業的眼光和魄力，國內的投資機構更喜歡一哄而上，追捧一些項目風險較小、回報周期短，尤其是國外有同類產品的管線。這樣就進一步加劇了國內生物醫藥企業的同質化競爭，反而使真正具有核心技術和自主創新能力的企業難以得到持續有效的支持，極大限制了國內CGT行業的健康發展。
最后我也相信經過這幾年CGT行業的資本泡沫和行業洗禮，中國的CGT行業一定會進入快速發展期。會有更多的以臨床需求為導向，具有全球領先技術，開展原始創新的CGT企業一定會脫穎而出，實現CGT產品由跟跑向全球領跑的轉變，成為世界醫藥創新重要源頭。也期待邦耀生物未來能加速多產品的臨床轉化與應用，引領中國CGT行業的發展，造福廣大患者。
文章轉載自 商圖藥訊，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/04SaiiIu3StOygPUx_VJhQ
