2022-03-10
導讀：據統計，目前全球罕見病患者已超過3億，其中80%是遺傳病。我國有近2,000萬患者，而在全球已知的超過7,000種罕見病中，僅有5%的罕見病存在有效的治療方式，罕見病患者亟需新的療法重燃生命的希望。近年來，隨著基因與細胞療法領域藥品的陸續獲批上市，基因與細胞治療已經成為罕見病的革命性治療手段之一，同時也承載著廣大患者的殷切期盼。
最近，在醫麥客舉辦的以“蓄力前行，助航新生”為主題的2021 CSGCT基因與細胞治療醫學峰會——罕見病藥物開發論壇上，邦耀生物聯合創始人、副總裁李大力博士應邀出席并做了“基因編輯與疾病治療”的主題分享。會后，醫麥客峰客訪談團隊有幸對李大力博士就基因編輯技術及其企業技術平臺、創新發展等方面進行專訪。
李大力博士，邦耀生物聯合創始人、副總裁，基金委杰出青年基金獲得者，華東師范大學教授。現為上海市基因編輯與細胞治療前沿科學基地主任，上海市調控生物學重點實驗室副主任。
近年來主要從事基因編輯工具開發和基因治療相關研究，建立世界領先的基因編輯疾病模型構建技術體系，創新性地開發了全新的雙堿基編輯器A&C-BEmax以及超高活性的HyCBEs等多種堿基編輯新工具；以血友病和β地中海貧血等單基因血液遺傳病為模型，建立了基于基因編輯技術的遺傳病基因治療新策略。在國際著名生物學期刊Nature Biotechnology, Nature Genetics和Nature Cell Biology 等雜志上發表研究論文100余篇。
基因編輯可突破自體移植限制，提高編輯效率是關鍵
作為典型的罕見病，地中海貧血(Thalassemia，地貧)是由于珠蛋白基因突變或者缺失而引起珠蛋白生成障礙的單基因遺傳病，主要包括α-地貧和β-地貧，是我國影響最大、發病率最高的遺傳病之一。異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是目前唯一可以根治β地中海貧血的方法，但費用昂貴，且配型極其困難。如果可以將自體造血干細胞經基因校正后回輸到患者體內，則可以解決造血干細胞來源不足及配型困難的問題，而CRISPR基因編輯技術的進展給這種治療策略提供了可能。
早前，邦耀生物已基于自主開發的造血干細胞平臺(ModiHSC®)應用在治療β0/β0型重度地貧患者的臨床試驗中。2020年7月，邦耀生物與中南大學湘雅醫院合作開展“經γ珠蛋白重激活的自體造血干細胞移植治療重型β地中海貧血安全性及有效性”的臨床研究，兩例接受治療的患者分別為7歲和8歲的男性兒童，通過對患者進行HSC的動員和單采，在HSC中特定基因組位點進行基因編輯并回輸，激活患者自身的HBG表達，從而大幅提高紅細胞內γ珠蛋白的含量。經治療后，隨訪75天的數據顯示：兩名患者的總血紅蛋白分別達到了129g/L和115g/L，已擺脫輸血依賴。這是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術治療β0/β0型重度地貧的成功案例，也證明了該療法的有效性與安全性。
對此，李大力博士表示：“在利用基因編輯技術治療地貧的過程中，體外造血干細胞的基因編輯效率與移植的成功率和療效是直接相關的，只有編輯效率足夠高才有可能達到較高比例的重建，從而產生永久的治療效果。那么，當前我們基于基因編輯技術的造血干細胞平臺最大的優勢就是編輯效率非常高，具有靶向性好、安全性高、作用范圍廣等優勢，可以保障長期療效和穩定性，能做到一次治療終身治愈?！?/span>
2020年1月13日，藍鳥旗下的β-地貧基因療法Zynteglo在德國上市。Zynteglo是一款新型基因療法，該療法先從患者體內分離出造血干細胞，利用病毒載體將經過修飾、能行使正常功能的β球蛋白基因插入患者自身的造血干細胞，然后將其回輸回患者體內。
該療法并沒有引入基因編輯技術，而邦耀生物的β-地貧療法通過將CRISPR/Cas9基因編輯技術引入治療，激活患者自身的HBG表達，使得對于β-地貧的治療更精準，發揮更大的療效。并且，Zynteglo定價高達157.5萬歐元(約合1210萬人民幣)，名副其實的成為了全球第二昂貴的藥物，相比Zynteglo，邦耀生物采用的治療方案，則更為高效、便捷和安全，且成本極大降低，有望成為更惠及大眾的療法。
目前，邦耀生物針對β地中海貧血利用基因編輯技術在全國已使6例患者脫“貧”。成功的案例無疑大大提升了廣大基因編輯領域研究者的信心，深耕該領域多年的李大力博士希冀：“接下來，對這一研究項目的對象年齡我們將進一步擴大到35歲，以讓地貧移植領域的‘老大難群體’受益。未來，我們也希望可以基于這個技術平臺，并結合更多自主研發的技術來達到與干細胞相關的疾病都可以通過這個平臺進行治療的目標，造福更多遺傳疾病患者。這也與邦耀生物以‘以基因編輯引領創新，開發突破性療法，造福全人類’為使命的企業理念相符合。”
當基因編輯技術結合CAR-T細胞療法
基因編輯技術的運用并不局限于基因療法，如今國內CAR-T細胞療法發展如火如荼，而將基因編輯與CAR-T細胞療法相結合也不失為一種新思路。李大力博士表示：“目前靶向CD19的CAR-T細胞藥物已經非常多了，包括一些正在申報或者等待審批的產品。所以我們萌生了利用擅長的CRISPR/Cas9基因編輯技術，探索從另一個路徑或者另一個平臺來進行創新性研發的想法，例如通過同源重組定點整合的策略來打造非病毒定點整合CAR-T平臺(Quikin CART®)?！?/span>
國內上市的兩款CAR-T產品的制備都使用了病毒載體，病毒制備工藝的復雜性和嚴格性使得CAR-T產品制造成本居高不下，復星凱特的阿基侖賽定價為120萬元，藥明巨諾的瑞基奧侖賽定價為129萬元，此外，病毒的隨機整合性可能會存在癌變的安全隱患。那么，針對病毒系統制備流程復雜、成本高等瓶頸，邦耀生物利用具有自主知識產權的Quikin CART®平臺開發了全球首個靶向CD19的非病毒PD1定點整合CAR-T細胞療法。受啟發于抑制PD-1通路可能會有效增強CAR-T細胞功能的研究，利用Quikin CART®平臺，在不使用病毒載體的情況下，利用CRISPR/Cas9基因編輯技術將CAR元件定點插入到PD-1基因位點，一步實現基因敲除和CAR的穩定整合。
“在最開始要驗證Quikin CART®平臺的有效性時，我們選的方向還是主流的針對血液腫瘤的CD19靶點，以這個作為起點，從目前數據上來看，我們會發現在臨床療效和安全性上，該平臺開發的PD1-CD19-CART產品有明顯優勢?！崩畲罅Σ┦垦a充到。
據邦耀生物開展的全球首例非病毒定點整合CAR-T細胞治療復發難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗數據顯示，已可評估的4例患者在1個月時均達到了部分緩解(PR)的效果。已經達到3個月評估時間的2例患者獲得完全緩解(CR)，且在整個治療過程中未發生3級以上藥物相關不良事件，包括細胞因子風暴和神經毒性，這展現了產品良好的持久療效和較高的安全性。
同時，李大力博士表示：“相較于其他CAR-T技術，Quikin CART®技術平臺可以用于多個免疫檢查點敲除增強型CAR-T細胞的制備，可以快速生產通用型CAR-T細胞，可以開發動態調控的安全型CAR-T產品等，為CAR-T細胞的多樣化改造提供了強有力的技術支持。下一步，我們的目標是要進軍實體瘤，去開發靶向實體瘤不同靶點的非病毒CAR-T細胞療法，這也是未來邦耀要重點推進的項目。”
始于高校，忠于初心——“校企共建”模式成創新源泉
無論是ModiHSC®平臺、Quikin CART®平臺還是邦耀生物的其他技術平臺，都運用了其核心的基因編輯技術，而這項技術以及邦耀生物的“前世今生”都與高校有著不解之緣。在當今創新企業不斷涌現的行業趨勢下，這種“企業＋高?！钡哪Ｊ接纸o行業帶來哪些借鑒意義呢？
對此，李大力博士表示：“一方面，在這種模式中高校是我們的創新策源地，作為全球最早進行基因編輯技術開發和應用的企業之一，邦耀生物的基因編輯技術最初是從學術研究開始的，在2013年基因編輯技術剛運用到哺乳動物細胞時，我們小組就制備了世界上第一只CRISPR/Cas9基因編輯大鼠，也就是說邦耀的前身就是從學校里面轉化出來的?！蹦壳埃钜劳凶灾餮邪l中心及與華東師范大學共建的“上?；蚓庉嬇c細胞治療研究中心”已經產生了上百個專利成果，通過這種校企合作模式已然使邦耀生物的技術創新一直走在世界的前列。
“另一方面，這也是將高校的研究成果進行有效轉化，服務于社會的一個非常好的模式。我們在高校做研究時，希望自己的研究成果能夠真正地治好疾病造福于患者，但僅僅依靠學校是不夠的，那么就要走出去，通過企業的商業化運作，募集到更多的資金來建立技術體系，如按照GMP的生產標準，推進臨床研究，最終將它推到患者身邊?！崩畲罅Σ┦糠窒淼?。
“企業+高?！睂τ谏镝t藥領域來說不失為是一個非常好的發展模式，既有利于國家提出的全民創新政策在高校與企業之間的落實，又能獲得資本的高度認可。然而，企業在從學?！白叱鰜怼钡倪^程中，必然要面臨著很多挑戰，其中一個關鍵問題就是實驗的擴大化問題。學?？蒲袑嶒灥囊笈c真正成藥的要求差別巨大，如何從科研試驗成果轉化到合格的臨床試驗藥品，成為這一類企業必須跨過去的“檻”。
最后，李大力博士為我們提供了寶貴的經驗：“一開始我們會招聘有工業化生產經驗的人才來對接科學家，共同去解決這樣的問題。但這個新興領域中有經驗的人才往往不容易找，所以我們也是從科學端、藥物生產端一起出發，兩兩磨合去解決具體問題，驗證技術的可行性后，最終將它做成產品，在這個過程中我們付出了巨大的努力?！?/span>
編輯希望，讓生命沐浴陽光
誠如李大力博士所說“一個技術落地轉化成產品，才能走近患者”。邦耀生物基于校企共建的創新模式，依靠基因編輯這一核心技術，已成功搭建具有自主知識產權的5大技術平臺，并開發了多條產品管線。目前，邦耀已經有多個項目進入IND申報階段，未來規劃每年至少有2-3個產品管線能夠完成IND申報。
基因編輯技術作為生物界的“魔剪”，帶來了無限的想象空間，無數生物醫藥企業在這條道路上前赴后繼，為了“助航新生”這一崇高事業。未來，我們相信將會有更多的罕見病患者從中受益。方向已經有了，重獲新生還會遠嗎？
