2021-04-28 來源：醫麥客
邦耀生物利用具有自主知識產權的Quikin CART?平臺開發了全球首個靶向CD19的非病毒PD1定點整合CART細胞療法，并開展了全球首例非病毒定點整合CART細胞治療復發難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗，并獲得了出色的安全性和有效性數據。該產品的制備過程不需要使用病毒載體，具有工藝簡單、生產環節少、制備時間短、產品均一性高等優點，可以同時實現CAR的均一穩定性表達和免疫檢查點PD1的基因敲除?！?
與傳統小分子和大分子不同，細胞治療作為一種活的藥物是一種革命性的藥物形式。
上個月，百時美施貴寶（BMS）/藍鳥的CAR-T細胞產品Abecma獲FDA批準上市，這也是全球第5款獲得FDA批準上市的CAR-T細胞治療產品。在國內，復星凱特、藥明巨諾的CAR-T產品已進入NDA階段，2021年或許能夠成為細胞與基因治療取得重大突破的一年。
張楫欽
邦耀生物研發副總裁
在國內邁向CAR-T治療商業化的關鍵時期，或許需要冷靜分析當下細胞與基因治療在安全性、有效性以及藥物的可及性上的發展現狀以及未來趨勢。近日，在由醫麥客舉辦的BPIT 2021生物藥創新技術大會上，邦耀生物研發副總裁張楫欽做客醫麥客《峰客訪談》，就這些話題，我們和他進行了對話，以下是訪談內容的整理。
CAR-T細胞治療的五大困境
科學技術的發展、未被滿足的治療需求增加、優秀科學家和企業家的投身、政府部門的支持，推動基因與細胞治療行業進入一個快節奏發展階段。
CAR-T作為其中一顆非常璀璨的明星，目前已有5款CAR-T產品上市，標志著該技術的成功和被認可。
在看到未來發展前景的同時，張楫欽認識到當前CAR-T細胞治療的困境。
第一，傳統CAR-T細胞的制備需要使用病毒系統，這會帶來非常高的生產成本，主要原因是制備流程較為復雜，它需要經過細胞培養轉染、病毒純化等一系列的過程，這些過程又需要受到非常嚴格的監管，所以會導致它的生產成本比較高，工藝比較復雜。比如目前上市的CAR-T產品，諾華的Kymriah定價為47.5萬美元，Kite的Yescarta定價為37.3萬美元。
第二，因為病毒本身的生物學特性，導致整個細胞產品的制備時間比較長，目前使用病毒系統的CAR-T細胞制備平均時間大概要2~3個星期。
第三，現在CAR元件主要是通過隨機整合的方式整合到細胞的基因組中，這樣會帶來致瘤的潛在安全隱患。另外，因為每個細胞的拷貝數和插入位置都不太一樣，所以會使得CAR-T產品的均一性相對比較差，可能會導致它療效的不穩定。
第四，現在CAR-T細胞治療還是存在著一些嚴重的副作用，比如細胞因子風暴和神經毒性，雖然隨著臨床試驗的增多，這方面的臨床診治得到了不斷提高，但是安全性問題也一直是值得我們關注和重視的。
第五，現在CAR-T細胞治療在實體瘤中的有效性還是比較低的，并沒有像血液腫瘤治療一樣取得很好的療效，這也是CAR-T細胞治療以后需要突破的一個方向。
非病毒PD1定點整合CD19-CART
細胞降低成本、提高安全性
針對病毒系統制備流程復雜、成本高等瓶頸，邦耀生物利用Quikin CART?平臺開發了非病毒PD1定點整合CD19-CART細胞，開展了復發難治性非霍奇金淋巴瘤的臨床治療。
該產品具有CAR均一性穩定表達、PD1基因敲除的兩大特點，可以理解為PD1抑制劑和CART細胞的強強聯手。在目前已經開展的臨床試驗中，多例患者在接受邦耀生物的非病毒PD1定點整合CD19-CART細胞治療后迅速獲得完全緩解并持續響應，在臨床治療上該CART產品體現了出色的安全性和有效性。
Quikin CART?技術具有一些傳統CAR-T技術不可比擬的優點。
首先，它無需采用病毒載體進行細胞制備，極大減少了CAR-T產品的生產成本，同時避免了隨機插入的癌變風險。
此外，Quikin CART?技術只需一步即可同時實現T細胞內源基因的調控和CAR的持續性表達。相比于其他CAR-T技術，具有工藝簡單、生產環節少、制備時間短、產品均一性高等優點。
Quikin CART?技術平臺可以用于多個免疫檢查點敲除增強型CAR-T細胞的制備，可以快速生產通用型CAR-T細胞，可以開發動態調控的安全型CAR-T產品等，為今后CAR-T細胞的多樣化改造提供了強有力的技術支持。
通用型、創新型CAR-T會是未來的發展方向嗎？
“通用化、即用型，一定是CAR-T細胞甚至整個細胞制藥領域一個非常重要的發展方向?！?/strong>
張楫欽說，與普通的小分子和大分子藥物不同，細胞治療產品擁有非常個性化的制備過程。它需要將患者的T細胞分離出來進行制備，整個過程都要進行單獨操作，而且制備時間也比較長。
那么，這樣一個生產流程和方式就會帶來非常高的生產成本，而且產能也相對比較低，沒有辦法做到即用型，同時每個患者的細胞制備都需要進行單獨的質控，會帶來各方面的問題和挑戰。
通用型CAR-T細胞能夠從健康供者體內獲取T細胞來進行CAR-T產品的制備，這些細胞都可以提前制備好，有充分的時間比較好地進行質控，并且可以做到即用型。一份細胞可以供100人以上的患者使用，這樣也將極大地降低CAR-T細胞治療的成本。
另一方面，創新型CAR-T技術一定也是這個領域發展的方向，因為我們知道包括我前面提到目前CAR-T治療還存在著一些痛點和問題，那么一些創新性的CAR-T技術都將有助于解決這樣一些問題，比如說降低生產成本、開發非病毒的制備方法，提高安全性以及攻克實體瘤等。
基因編輯技術的發展現狀及未來趨勢
不僅僅針對腫瘤治療開發出非病毒PD1定點整合CD19-CART細胞產品，在遺傳性疾病治療上，邦耀生物也取得了突破性的成果。
地中海貧血（簡稱“地貧”）是全球分布最廣、累及人群最多的一種單基因遺傳病，以β和α地貧較為常見。異基因造血干細胞移植（HSC）是目前唯一可以根治β地貧的方法，但費用昂貴，且配型極其困難。
基因療法以“一次治療終身治愈”的療效潛力，為這些患者帶了新的曙光。
目前邦耀生物和中南大學湘雅醫院合作的基因治療的2例重度β地貧患者均已治愈出院，且已擺脫輸血依賴時間已超過10個月，患者總血紅蛋白均已達到正常范圍，正處于跟蹤隨訪階段。
值得一提的是，這是亞洲首次通過基因編輯技術治療地貧，也是全世界首次通過CRISPR基因編輯技術治療β0/β0型重度地貧的成功案例。
這一成果也代表了國內基因編輯治療在臨床研究方面取得了實質性的突破。
對于基因編輯技術的發展現狀及未來趨勢，張楫欽做了一個簡單的介紹：
從全球來看，基因編輯技術現在以非常迅猛的速度在發展。2020年諾貝爾化學獎授予了Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna兩位女科學家，表彰她們在新一代基因編輯技術CRISPR上的貢獻，就可以看到大家對這個領域的認可和關注。
CRISPR-Cas作為第三代基因編輯工具有很多優點，它非常簡便、高效而且實用。科學家們對基因編輯工具的開發和改造一直在不斷迭代更新，來盡可能地降低脫靶的安全隱患、提高效率，增加可及性和應用范圍等等。
另一方面，在基因編輯技術的應用上，在國際和國內都已經取得了重大的突破，包括CRISPR therapeutics，邦耀生物和博雅輯因都通過基因編輯的方式來進行β地貧的治療，并且取得了非常出色的臨床前和臨床數據，將理論上的基因編輯工具真正應用到了實際的疾病治療中。
基因編輯技術在新藥研發上的應用
除了治療遺傳性疾病之外，基因編輯技術在新藥研發上還有哪些應用？
對基因編輯技術大家比較容易想到的是遺傳性疾病的治療，因為一些遺傳性疾病的病因比較明確：是某些基因的突變直接導致了疾病，所以將這些突變修復過來，將缺陷的基因修復好，那么疾病就能得到根本的治愈。
但實際上基因編輯技術應用的范圍是非常廣泛的。以細胞治療來講，比如CAR-T細胞治療，我們可以通過敲除TRAC等分子，避免GVHD和免疫排斥使它變成通用型；還可以敲除一些免疫檢查點或抑制性分子來提高T細胞或者一些免疫細胞的功能。
另一方面，還可以用基因編輯方法進行比如新冠病毒等病毒、病原體的快速檢測。它還可用來進行抗病毒的治療，比如可以使用基因編輯技術對艾滋病人體內的潛伏病毒庫進行有效清除，它可能比現在的雞尾酒療法更有效，這些都是基因編輯技術未來更加廣闊的應用方向。
新一代的基因編輯技術需要突破哪些瓶頸？
基因編輯工具在不斷迭代更新，從最早切割DNA的Cas9到后來David Liu發明的單堿基編輯工具，它可以在不切割DNA雙鏈的情況下對基因序列進行改造。但是，現在的基因編輯工具還是存在一定的局限性，或者說它的發展方向主要有這幾個：
首先，它需要更加安全，要降低脫靶風險，這是一個非常重要的方向。
第二，編輯的精確性和可及性，能不能在任意一個你想要的位置進行精確或需要的編輯，而不是在一個相對比較寬的范圍里進行隨機的編輯。
第三，編輯的效率和結果的有效性高低會直接影響基因治療的效果。
第四，包括CAR-T技術等需要導入外源長片段的應用上，除了單堿基或者幾個堿基的替換外，在這種大片段的精確整合上，基因編輯技術也有待進一步提高，包括一些新工具的開發或者一些新手段，從而來最終實現基因編輯工具的完整性和豐富度，能夠真正地達到任意操控DNA治療各種疾病的目標。
創新對于企業而言是一條生命線
作為一名中國創新藥制藥人，張楫欽對創新有著自己的觀點。
我的理解是創新對于每個企業來講都是非常重要的，是生命線。因為在這樣一個競爭非常激烈的時代，沒有創新你就很容易被淘汰掉，或很容易失去自己的競爭優勢。
要做到創新，我認為主要有兩點。首先，在思想上要敢于想、敢為人先，去解決世界性的難題，把目標設定的更高一點，只有想到才能做到，所以想是第一步。其次，需要有高效的執行力，想辦法以最快的速度去做。因為別人搶先一步做出來了，這個創新就失去意義了，所以要真正、快速地實現它，而這也是最難的。當然，創新面臨著很大的風險，但也正是因為不容易實現，所以它會帶來巨大的機會和回報。
我們國內現在有些公司在創新上其實也做得非常出色，他們有一些原創的技術，對自己的產品不斷地進行迭代更新，包括從實驗室到臨床，再從臨床回到實驗室做了很多創新性的工作。這是一個很好的現象和契機。
但我認為我們國內最核心或者最具原始的創新力還是有待提高。比如說像CRISPR/Cas、CAR-T這些最具影響力的核心創新技術都是來自國外。
國內科學家、企業家在原始創新意識上的提高，才能讓我們做出真正的、原創的、能夠走向世界的創新性工作和發現。
文章轉載自 醫麥客，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/u_VC9GL6AP5BYJ0GJkeSfg
