2021-09-30 來源：中國新聞周刊
近日，一款腫瘤免疫療法——CAR-T細胞療法“火”了起來。
據報道，2019年7月陳女士被確診為淋巴瘤。今年6-8月期間，她在接受上海瑞金醫院副院長、血液科教授趙維蒞團隊的CAR-T細胞治療后，癥狀完全得到緩解，實現癌細胞的“清除”，并于8月底出院。
一石激起千層浪，此消息很快引爆了整個醫藥圈，CAR-T療法也被看作根治癌癥的希望。然而，高昂的治療費用還是給不少人澆了盆冷水。
陳女士使用的這款CAR-T療法是復星凱特6月份獲批的阿基侖賽注射液，據網傳的藥品銷售訂單顯示，這款藥的零售價為120萬元/袋（約68ml）。
“天價抗癌藥為什么貴？”“120萬治療癌癥值不值”……一時間，多個相關話題竄上熱搜，CAR-T細胞療法也因此被帶入公眾視野。
血液瘤療效顯著
腫瘤，尤其是惡性腫瘤（俗稱癌癥）的治療一直是世界性難題，如何精準、有效治療是醫學界長期以來的探索重點。繼傳統的手術、放療、化療之后，免疫治療被認為是未來最有希望的主攻手段之一，已成為第４種腫瘤治療方法。
作為一種新型、精準靶向療法，CAR-T細胞療法則是免疫治療中“明星療法”，尤其在治療血液惡性腫瘤上有著很好的效果。
CAR-T細胞療法的全稱是嵌合抗原受體T細胞免疫療法。其中，CAR（即腫瘤嵌合抗原受體）的作用是定位導航，T細胞是人體免疫系統的守衛者，相當于“警察”。
簡單來講，就是先從患者身上提取出T細胞，之后通過基因工程技術激活T細胞，并裝上CAR，把普通T細胞變身CAR-T細胞（可專門識別腫瘤細胞），再將改造后的T細胞回輸到患者體內，發揮殺傷癌細胞的作用。
2012年，急性淋巴性白血病女孩艾米莉通過CAR-T 細胞治療后實現“治愈”，至今已經無癌生存9年，她是全球首位被CAR-T細胞免疫療法治愈的白血病兒童。2013年，《科學》雜志（Science）將CAR-T細胞療法評為全球十大科技突破之首。
而近期CAR-T細胞療法在國內被推至萬眾矚目的焦點，則是由于陳女士在接受國內首款獲批的CAR-T產品阿基侖賽注射液治療后，實現了癌細胞的“清除”，達到完全緩解的狀態。這讓人們看到了攻克癌癥的希望。
復星凱特創始人、公司原總裁王立群在接受中國新聞周刊采訪時表示，陳女士的案例之所以如此受關注，在于她是中國第一位使用商業化獲批的CAR-T產品的患者，且達到了完全緩解的狀態。
不過王立群也強調，“不要誤解‘完全緩解’這個概念，目前只是出院時檢查不到任何腫瘤細胞，但這種狀態能維持多久，還會不會復發，現在并無定論，仍需持續關注陳女士后續的隨訪?！?
一名長期從事CAR-T研究工作的醫學人士則告訴中國新聞周刊，臨床上所說的血液腫瘤的“完全緩解”不等于完全治愈。醫學上的“完全緩解”包括兩層含義：一是腫瘤相關臨床癥狀完全消失；二是通過血液學、穿刺等檢查項目確認患者體內沒有殘余癌細胞及代謝生物標志物。
在他看來，并不是每位患者經過CAR-T治療后，都會達到完全治愈，有的患者即使達到“完全緩解”，幾個月后也有可能復發。
盡管存在復發風險，但不可否認，相較于其他免疫療法，CAR-T治療仍然具有十分可觀的效果。
今天6月以來，國內已上市兩款CAR-T產品，包括復星凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達）。這兩款產品均引進國際已上市的CAR-T產品技術，獲批適應癥都是用于治療既往接受二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。
據復星凱特和藥明巨諾的官網介紹，奕凱達的最佳總緩解率（ORR）達到79.2%，相關數據顯示客觀緩解率83%、完全緩解率58%，4年總生存率達44%；接受倍諾達的治療，在58例可評估有效性的患者中，最佳客觀緩解率為75.9%，最佳完全緩解率為51.7%。
華中科技大學附屬同濟醫院血液科主任周劍峰教授表示，在之前進行的CAR-T療法臨床試驗中，很多患者的治療效果都非常不錯。白血病、B細胞淋巴瘤這兩種疾病的緩解率大幅提高，其中前者的緩解率超過90%，后者則超過80%。對于那些復發難治的淋巴瘤患者而言，在臨床試驗中接受CAR-T治療后，接近一半的人群能實現長期生存。
“CAR-T療法被大家所熟知主要歸功于它在血液腫瘤上的療效。”邦耀生物合伙人、研發副總裁張楫欽表示，臨床數據顯示CAR-T 產品在急性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤治療上的最好完全緩解率可以達到70%、80%以上。他認為，這在腫瘤治療上已經是很好的療效。
前述醫學人士表示，目前獲批的兩款CAR-T產品都屬于自體CAR-T，需要對患者自身采集血液、提取T細胞，然后將T細胞改造后回輸患者本人體內。就采血到回輸過程的時長而言，根據制備工藝差異，快的話2周左右，慢的話需要1-2個月。一些疾病進展較快的患者可能等不到細胞回輸，這個時候可以考慮使用通用型CAR-T產品。
通用型CAR-T具有可工業化生產、成本低、周期短等優勢。周劍峰認為，通用型CAR-T產品是值得期待的未來，實際療效雖不如自體CAR-T，但價格可以降低到自體CAR-T的十分之一或者更低。也就是說，自體CAR-T產品價格是120萬，通用型CAR-T產品10萬元左右就可以。
“不過，通用型CAR-T產品想要真正實現臨床應用，還需要很長的路要走。”他預計，大概還需要5-10年的時間這類產品才能逐漸成熟。
未來價格或大幅下降
近3個月，國內接連批準兩款CAR-T產品上市。這被業內視為國內CAR-T元年正式到來的一種信號。不過，因為價格昂貴，CAR-T藥物被很多人冠為“天價藥”。
奕凱達是國內首款上市CAR-T產品，據網傳藥品銷售訂單顯示，定價為120萬元/袋。倍諾達是藥明巨諾（02126.HK）于9月初獲批的自體CAR-T產品，目前雖尚未公布定價，但價格也不會便宜。
周劍峰表示，“貴”的原因主要是這種藥無法進行批量生產，制造成本就占到售價的70%-80%以上。另外，作為活細胞藥物，在制備過程中對環境潔凈度等方面要求非常高，在細胞采集、無菌培養等多個環節消耗大量成本。
此外，研發成本高、消費群體相對有限，也是造成藥品價格居高不下的原因之一。王立群表示，目前上市的CAR-T藥價確實比人們傳統認知中的藥價貴很多，但等到充分實現商業生產后（有足夠的病人數），希望它的生產可變成本會有所降低。
在他看來，自體CAR-T是后端生產的產品，只有開具處方之后，才能對患者進行采血，進而開展后續個性化的藥品生產環節。成本高、毛利低、一次性治療方式，都決定了價格不可能便宜。
這也可從生產企業的研發投入中窺得一二。復星醫藥曾在公告中提及，截至2021年7月，復星凱特現階段針對阿基侖賽注射液的累計研發投入約為人民幣7.0354億元，這其中包含了專利及技術許可費用。
全球范圍內，除了中國近期獲批的兩款外，目前還有5款CAR-T藥物已被批準上市，包括諾華的Kymriah、吉利德子公司Kite制藥的Yescarta和Tecartus、百時美施貴寶的Liso-cel以及百時美施貴寶和Bluebird共同研發的Abecma。從定價來看，這5款產品都不便宜，定價在37.3萬美元和47.5萬美元之間（折合人民幣約為241萬元至307萬元之間）。
相較國外的CAR-T產品售價，120萬元的價格已經低了很多。不過，對于普通患者來說仍然難以承擔。很多人會拋出這樣一個問題，現有價格還能再降嗎？
多名專家和醫學人士告訴中國新聞周刊，CAR-T產品未來會降價是必然趨勢，不過具體能降到什么程度，現在不好說。
王立群透露，國內CAR-T產品的定價不超過國外的50%，這是企業內部劃定的上限。“目前的產品降總成本的空間有限，更多的關注點還是如何做到可變成本的平攤，例如讓更多的醫保、商保的介入來提高患者的可及性。”
“因為具備大規模生產、成本低、即用、成藥性強等優勢，通用型CAR-T技術的突破是未來實現降價的重要途徑之一。”張楫欽估計，未來通用型CAR-T產品的價格可能在十幾萬人民幣。隨著物料成本的降低、技術的迭代和更新，自體CAR-T產品的價格有望在今后降低到40-50萬人民幣。
在周劍鋒看來，CAR-T產品在國內的發展仍處于早期，未來隨著研發成本的降低和醫療成本的覆蓋，價格會降下來，應該對這項技術的發展多一些耐心。
不是“萬能藥”
2016年轟動一時的魏則西事件所帶來的影響還未徹底消散，后又有NK細胞療法被卷入腫瘤治療黑幕事件中。這些事件在一定程度上也影響了患者對細胞療法的認識。作為近年來在細胞治療領域發展起來的新療法，CAR-T細胞療法自然也會遭到部分人的質疑。
張楫欽認為，因為魏則西事件，公眾對細胞療法質疑的根本原因并不在于技術本身，主要原因是一些醫療機構過度夸大了效果，整個治療過程也很不規范，甚至存在亂收費的情況。這些因素綜合起來，導致患者對療效抱有過高的期待。
他指出，任何一種治療方法都存在風險，每個醫療機構有責任讓每位患者充分、客觀地了解這些信息。如果CAR-T療法也類似地按不正規的方式開展臨床治療，那么也會出現同樣的問題。
多名專家提示，CAR-T療法并非適合每個腫瘤患者，醫患雙方都應慎重選擇，且應遵循規范化治療的原則。
趙維蒞曾指出，不應讓那些無需做CAR-T的患者接受CAR-T治療，避免過度治療，同時也要把需要做CAR-T的患者選出來，使他們有更好的預后。
值得注意的是，在療效可觀的同時，CAR-T存在不容忽視的副作用風險。
9月18日，國家藥監局藥品評審中心發布了《嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)治療產品申報上市臨床風險管理計劃技術指導原則（征求意見稿）》（以下簡稱《征求意見稿》），對CAR-T技術的安全性、藥物警戒等問題提出要求。業內人士認為，這也可視為官方釋放的一種信號，開始對這種療法的安全性等問題作出規范。
《征求意見稿》指出，在開展CAR-T臨床試驗的過程中暴露出了細胞因子釋放綜合征，免疫效應細胞相關神經毒性綜合征等不良反應，這些不良反應如果不及時采取妥當的搶救措施，可能會致命。
另外，除了自體CAR-T細胞外，移植供體來源的CAR-T細胞和通用型CAR-T細胞也已進入臨床試驗階段。由于它們的新穎性、復雜性和技術特異性，可能會給患者帶來遠期的、潛在的安全性風險。
前述醫學人士認為，“細胞因子風暴”是CAR-T細胞療法比較嚴重的副作用，如果在有資質的醫療機構密切監測并及時處理，引發患者死亡的比例相對較小。
盡管存在不少副作用和潛在的風險，但對于沒有更好治療選擇的患者而言，CAR-T療法仍是他們的“救命稻草”，大部分人還是愿意搏一搏。這也導致近些年國內CAR-T臨床試驗數量“井噴”。
據報道，中國目前有357項CAR-T療法在臨床試驗中。其中，傳奇生物的cilta-cel或將于今年年底前在美國上市，并在下半年在中國遞交上市申請；科濟藥業的CT053預計將于明年上半年在國內申請上市。
盡管關于CAR-T療法的研究如火如荼，但目前所有獲批的CAR-T產品所獲適應癥范圍都很小，僅限于血液腫瘤領域，比如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等，而在患者基數更大的實體瘤領域罕有突破。目前，在全球所有開展的CAR-T研究中，高達72%的比例是針對血液腫瘤的，研究實體瘤的比例占比僅27%。
王立群表示，未來實體瘤領域的CAR-T研究仍面臨較大挑戰。因為實體瘤的異質性和微環境比血液腫瘤更加復雜，難點在于如何在技術上實現突破。
他進一步解釋，對于血液瘤而言，CAR-T細胞被回輸到血液后，很容易捕獲到在循環系統內具有相應靶點的腫瘤細胞，起到殺傷作用。而對于實體瘤而言，回輸至血液中的CAR-T細胞很難找到某一個器官上的某個腫瘤，這種概率比血液瘤中的小很多。
另外，血液瘤中的癌細胞雖然也會成團存在，但是“散兵游勇”式的存在，很容易被各個擊潰；實體瘤中的腫瘤細胞則“抱團取暖”，形成了強硬的防御體系，即使CAR-T細胞歷盡千險找到了某個器官上的腫瘤組織，也可能是敵眾我寡，很難有所作用。
“所以要強化CAR-T功能才可能做實體瘤治療。”他說。
文章轉載自 中國新聞周刊，原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/ild2eZoYv3R7pRptVK7kew
